Міжнародна група вчених, до складу якої входять співробітники МФТІ, наочно показала, що отрута павука-кругопряду Argiope lobata можна використовувати для блокування активності нейрорецепторів мозку людини. Отримані результати дозволять створити препарати на лікування багатьох нейродегенеративних захворювань. Дослідження опубліковано в журналі Neuron.
Швидка передача сигналу між нейронами нашого мозку в переважній більшості випадків відбувається за рахунок викиду передавальним нейроном спеціальної сигнальної сполуки — нейромедіатора, який впливає на нейрон, що приймає. Залежно від ефекту нейромедіатори поділяють на збуджуючі та гальмівні. Нейромедіатор глутамат у головному мозку людини активує нейрони за рахунок приєднання до спеціальних білків, вбудованих у мембрану — глутаматних рецепторів — та відкриття в них іонного каналу, що пропускає позитивно заряджені іони. Відкриття каналів глутаматних рецепторів призводить до деполяризації мембрани та виникнення потенціалу дії, який потім поширюється відростками нейрона. При захворюваннях нервової системи відбувається надмірна активація глутаматних рецепторів, особливо тих, що добре проводять кальцій. Попадання в нейрони, що приймають, занадто великої кількості кальцію запускає процеси апоптозу і призводить до загибелі нервових клітин. Тому постає завдання розробки спеціальних блокаторів для регулювання цього процесу.
Дослідникам удалося вивчити молекулярну структуру комплексу глутаматного рецептора з трьома блокаторами, включаючи природний токсин аргіопін з отрути павука-кругопряда.Argiope lobataі дві штучні сполуки. Хімічна формула всіх трьох блокаторів складається з двох частин: “голови”, що нагадує залишок ароматичної амінокислоти, і “хвоста” різної довжини, що включає аміногрупи, з’єднані аліфатичними вуглеводневими лінкерами. Спостереження проводилися за допомогою методу кріоелектронної мікроскопії, за розвиток якого в 2017 році було присуджено Нобелівську премію Жаку Дюбоше, Йоахіму Франку та Річарду Хендерсону.
«Виявилося, що ці блокатори проникають всередину рецептора, коли той відкривається при дії глутамату, при цьому вони поміщають свій позитивно заряджений хвіст у вузьку негативно заряджену частину іонного каналу – його селективний фільтр, що обумовлює здатність пропускати тільки катіони. Пройти канал наскрізь блокаторам не дозволяє їх голова, що застряє у внутрішній порожнині рецептора» – пояснює керівник роботи Олександр Соболевський, випускник МФТІ та завідувач лабораторії в Колумбійському університеті (Нью-Йорк, США).
«Отримана інформація може бути використана для створення селективних блокаторів глутаматних рецепторів, що пропускають іони кальцію і є важливою фармакологічною мішенню в цілому ряді захворювань, включаючи бічний аміотрофічний склероз (хвороба Шарко), епілепсію, загибель нейронів при ішемії та нейродегенерацію при хворобах розповідає Марія Єлшанська, випускник МФТІ та науковий співробітник Колумбійського університету.
«Примітно, що у роботі ми використали токсин павука, відкритий академіком Євгеном Гришиним у 1986 році. Виходить, що ті речовини, які павук використовує для вбивства жертви, ми застосовуємо для дослідження основ функціонування нервової системи, і вони допоможуть у створенні нових лікарських препаратів для лікування нейродегенеративних захворювань» – додає Олександр Василевський, викладач МФТІ та завідувач лабораторії в Інституті біоорганічної хімії імені академіків М.М. Шемякіна та Ю.А. Овчиннікова РАН.
Тут важливо відзначити, що токсини та їх синтетичні аналоги блокують селективно ті рецептори, які добре пропускають кальцій. Вони впливають на непроникні для кальцію рецептори, найважливіші щодо нервових імпульсів у мозку. Перевага препаратів, які будуть синтезовані за образом і подобою токсинів, полягає в тому, що вони блокуватимуть лише «патологічні» рецептори і не чіпатимуть фізіологічно важливі. Тепер, коли відомо як токсини та їхні синтетичні аналоги зв’язуються На каналі глутаматного рецептора, хіміки будуть здатні спроектувати нові, більш ефективні блокатори. Вони будуть перешкоджати проникненню в нейрони, що приймають, зайвого кальцію під час захворювань нервової системи. Це врятує нервові клітини від загибелі та відновить нормальне функціонування нервової системи.
